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JACS:重庆大学闫海龙课题组利用有机催化对映选择性构建邻位双轴苯乙烯和多轴体系

2019-11-16来源:东莞康泰旅游

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导读


近日,重庆大学闫海龙课题组利用有机催化对映选择性地构建出了邻位双轴苯乙烯和多轴体系,该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.DOI:10.1021/jacs.8b09893上。

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具有邻位手性元素的化合物是各种手性配体、催化剂和光学拆分剂的重要骨架。因此,其合成方法引起了化学家的广泛关注,并且在邻位立体中心的构建方面取得了很大进展(Scheme 1a)。目前,构建轴手性骨架的方法主要集中在单轴(Scheme 1b),而合成具有多轴化合物的立体选择性方法鲜有报道,并且至今仍未实现连续轴手性苯乙烯的构建:1)邻位轴手性苯乙烯的构建依赖于四取代烯烃骨架和控制相应E/Z选择性的方法;2)控制非对映选择性和对映选择性。其中,四取代烯烃的E/Z选择性是关键,庞大的空间位阻和立体化学控制问题使其合成充满挑战。近日,重庆大学闫海龙课题组利用有机催化对映选择性地构建出了邻位双轴苯乙烯和多轴体系。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

  (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

乙烯叉邻醌甲基物(VQM)含有多个反应位点,对各种对映选择性转化显示出了多样反应性。目前,关于VQM中间体的研究集中在三取代VQM,作者尝试选择合适的亲电试剂通过质子迁移重排过程合成新型四取代VQM。首先,作者选择NIS作为亲电试剂,在催化剂AL-脯氨酸和H3BO3存在下测试了PhSO2NaNIS1a的反应,并且得到了预期产物,但产率和对映选择性较差。通过简化反应条件并未改善对映选择性和产率,而用PhSO2H代替PhSO2Na提高了产率。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

接下来,作者对有机催化剂进行了筛选(Table 1)。研究发现,催化剂ABC均具有较差的对映选择性;催化剂DE得到的结果表明,奎宁衍生物squaramide催化剂具有很高的对映体选择性(92ee)和产率(94%);硫脲催化剂F使得对映选择性(9ee)和产率大大降低;(DHQD)2PHAL几乎没有催化作用。因此,作者确定squaramide为最佳催化剂。此外,通过筛选溶剂发现,DCM是最佳溶剂,具有极好的产率(93%)、非对映选择性(dr >20:1)、E/Z选择性(E/Z>20)和对映选择性(95% ee)。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

在确定最佳反应条件后,作者测试了选择性加成反应的适用范围(Table 2)。首先,考察了萘环邻位的取代基,发现对位被甲基和苯基取代的苯基具有优异的对映选择性和产率。其次,考察了萘环(A)上的各种醚取代基,发现所有底物具有相似的产率和选择性。萘环(AB)上的取代基对反应均具有良好的耐受性,并且具有优异的立体选择性和产率。此外,萘环(A)上具有烷基取代基或引入三个取代基后,也表现出优异的对映选择性。在萘酚环引入溴或甲氧基后,产物具有优异的对映选择性和产率。另外,作者还考察了不同取代的PhSO2H化合物,发现除甲基取代基外,对位氯-和溴-取代物也可进行该反应,并具有优异的对映选择性和收率。当用苯并呋喃代替萘环后,产物的非对映选择性降低;当用邻位取代的苯基取代萘环后,产率略低但具有良好的非对映选择性和优异的对映选择性。在不同位置被氮原子取代的底物,产率适中且具有优异的对映选择性。通过单晶X-射线衍射分析,确定2a的绝对构型为(1aS,2aR),其他通过类似物确证。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

随后,作者进一步将该方法进行了扩展(Table 3),并将含邻位双轴苯乙烯和二芳基轴的化合物作为合成目标。首先,在1a中引入两个大位阻取代基(R1R2)构建旋转受阻联芳基轴。通过该策略,将外消旋(±)-4的一种对映体转化为含有三重立体轴的四取代产物5,并通过单晶X-射线衍射确定其绝对构型为(1aS,2aR,3aS)。在最佳反应条件下,该转化具有广泛的底物耐受性,在R1R2R3上含有不同电性的取代基时,均表现出良好的耐受性和优异的对映选择性(94%-96% ee)。接下来,作者对4进行了不同变换。在三乙胺存在下,4g'NBS/PhSO2H反应得到的多轴手性产物6具有优异的产率、非对映选择性和对映选择性,与Se-苯基-4-氯苯硫亚硒酸盐反应时得到相同水平的结果。

  (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了解反应机理,作者进行了对照实验。当底物为酚羟基被MOM保护的1a'时,不产生任何轴手性苯乙烯,排除了NIS直接活化炔烃的可能性,并证明VQM中间体参与了反应;当用0.5 eq. NIS进行反应时,底物1a转化率为46%但未得到化合物8,表明其是通过三取代的VQM中间体产生的;在无NIS时不反应,表明NIS对于产生活性四取代VQM中间体和活化PhSO2H是必需的;用琥珀酰亚胺代替NIS未得到产物。综上所述,活性四取代VQM中间体参与了反应。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

基于上述实验结果,作者提出了合理的反应途径(Scheme 5)。催化剂E1a反应并在NIS存在下产生四取代的中间体I;同时,释放的琥珀酰亚胺离子从PhSO2H捕获质子得到亲核性PhSO2H阴离子;最后,活化的PhSO2-与中间体I亲核加成得到产物2a。涉及三取代的中间体II的另一反应途径可能由于在产生三取代的中间体II和四取代的中间体I的过程中的竞争反应而受到抑制。

 (图片来源:J. Am. Chem. Soc.

小结:重庆大学闫海龙课题组开发了一种非对映选择性和对映选择性催化方法用于构建高度多手性轴向片段,将有助于开发新的手性催化剂或配体。该方法反应条件温和、底物范围广泛,同时具有良好的收率、优异的非对映选择性和对映选择性。对照实验表明,四取代VQM中间体的产生是获得优异的对映选择性的关键。 

撰稿人:爽爽的朝阳

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